Tác phẩm kể cuộc đời thống khổ của một người nô lệ da đen là bác Tôm. Bác là một người trung thực, ngay thẳng, biết trọng danh dự. Nhưng cuộc đời bác là một chuỗi ngày đen tối, đầy tủi nhục. Bác phải lìa bỏ vợ con, bị bán từ nơi này qua nơi khác, bị đánh đập tàn nhẫn. Cuối cùng, do bảo vệ nhân phẩm của mình, bác bị đánh chết trong một đồn điền trồng bông khủng khiếp ở miền Nam nước Mỹ, nơi chôn vùi bao cuộc đời lầm than như cuộc đời bác. Tác phẩm còn kể số phận của Êliđa cùng đứa con bỏ trốn. Đó là một người mẹ đã hy sinh tất cả để cứu đứa con khỏi rơi vào tay một tên buôn nô lệ tàn ác; đó là một người vợ tha thiết yêu chồng - một thanh niên thông minh, đã sáng chế ra một cái máy tước sợi gai, mà cuộc đời cũng bị đầy đọa trăm nghìn cay đắng.
Túp lều bác Tôm ca ngợi những người nô lệ da đen là những người trung thực, biết tôn trọng phẩm giá con người như bác Tôm, những người mẹ dũng cảm như Êliđa, những thanh niên cương nghị, tha thiết với tự do như Gioócgiơ. Đồng thời, tác phẩm cũng lên án đanh thép chế độ nô lệ nhan nhản những tên con buôn, những tên chủ nô lệ cùng bọn tay sai vô cùng tàn bạo, bọn côn đồ chỉ biết tôn thờ tiền vàng. Đồng tiền vàng làm chúng mất hết tính người. Pháp luật của nhà nước Mỹ bênh vực chế độ nô lệ, cho phép chúng đánh đập, xiềng xích, giết chết những người da đen vô tội và trừng trị những ai che chở người nô lệ.
